神经节苷脂治疗脑脊髓损伤专家共识

漫画-见习医生的故事第十八集教科书与临床的区别（一）

待续……

脑脊髓损伤发生率和危害

神经系统损伤包括中枢神经系统（脑、脊髓）损伤和外周神经损伤。颅脑损伤是导致人类死亡的常见疾病。脊髓损伤（肢体瘫痪）是导致人类残疾的主要原因。中国每年新增几十万例需要治疗的严重脑、脊髓损伤患者。由于交通事故、工矿事故和其他突发事故的增加，脑、脊髓损伤发生率仍将有增无减，成为导致人类死残的最重要疾病。由于严重脑、脊髓损伤患者死残率高，造成国家、家庭和患者巨大社会和经济负担。

神经保护药物治疗脑、脊髓损伤患者的现状

全世界神经科学家和临床神经内外科医师通过数十年的努力，实验研究发现大量药物能够促进脑损伤神经功能恢复，并逐步过渡到临床应用研究。到目前为止，已经完成的多项药物治疗颅脑创伤的临床多中心随机双盲研（Ⅰ级证据）的结果表明，还没有一种药物具有十分肯定的疗效。但是，从伦理学角度、患者需求和临床医疗实践，存在神经功能障碍的脑、脊髓损伤患者应该给予神经保护药物治疗。所以，临床医师如何选用神经保护药物治疗脑、脊髓损伤患者成为难题。 　　导致药物治疗脑、脊髓伤患者无效的原因很多，其中血脑屏障(Blood-BrainBarrier:BB阻碍大分子药物进入中枢神经系统是最重要原因之一。由于人类中枢神经系统存在完整的血脑屏障系统，许多大分子药物无法或难以进入中枢神经系统。尽管受损的脑脊髓局部血脑屏障破坏，大分子药物能够进入损伤部位，但是否达到有效治疗浓度以及维持进入脑组织有效药物浓度的时程仍无答案。

单唾液酸四己糖神经节苷脂的生化特征

中枢神经系统的神经元首先在内质网合成神经节苷脂的亲脂部分,然后在内质网和高尔基体连接葡萄糖形成神经节苷脂的中性糖类主链。尔后又在糖基和唾液酸基转换酶作用下再加入中性糖和唾液酸,合成了基本唾液酸四己糖乳类神经节苷脂和唾液酸四己糖神经节系列神经节苷脂,其中包括单唾液酸四己糖神经节苷脂GM1。神经节苷脂在神经细胞膜重要组成部分。酰基鞘氨醇蛋白位于细胞膜双脂层内,而碳水化合物极性朝向细胞外,这种物理上的不对称性及其化学结构的差异,使得神经节苷脂类物质与细胞外多种信息相互作用。细胞膜神经节苷脂类物质浓度不是静止不变的,而是依据神经节苷脂极性基团的动态作用、Ca2+浓度以及细胞表面糖蛋白的含量等变化,这些细胞膜神经节苷脂类物质能导致局部细胞膜结构的改变。另外,细胞膜神经节苷脂还能影响细胞膜表面的糖蛋白和细胞嵌入蛋白。所以,神经细胞膜神经节苷脂类物质变化对调节神经元对细胞内外信息传递具有重要意义。

GM1钠盐注射液的药理学特点

由于GM1是人体神经细胞膜的天然组成成分，外源性GM1能透过血脑屏障以稳定的方式与神经细胞膜结合。药代动力学显示，GM1钠盐注射液在2h内脑和脊髓药物浓度达到峰值，半衰期为4～8h。LD50是mg/kg（静脉）至大于8g/kg(皮下)。少数患者会出现皮疹样反应。 　　GM1钠盐注射液的主要药理作用：①保护细胞膜Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，纠正细胞内外离子失衡；②减少Ca2+内流，防止细胞内钙超载；③抗自由基作用，抑制脂质过氧化反应；④阻断或减轻兴奋性氨基酸毒性作用；⑤具有神经元的保护作用和修复再生作用的双重作用。

GM1治疗脑、脊髓损伤临床疗效的国际循证医学证据

5.1GM1治疗颅脑损伤患者的疗效　　德国Horman［10］对60例急性闭合性颅脑损伤患者采取随机双盲对照前瞻性临床研究。药物使用方法：静脉滴注GMmg/d，连续8周。长期随访结果发现GM1治疗的急性颅脑创伤患者的情绪和智力均优于对照组(p0.05)，证明GM1能提高急性重型颅脑创伤患者疗效和生存质量。但是，该组循证医学研究的病例数有限，仍有必要进行大样本GM1治疗急性颅脑损伤患者前瞻性临床循证医学研究（RCT），以得出更确切结论。 　　5.2GM1治疗脊髓损伤患者的疗效 　　美国Geisler等［11］对34例急性脊髓损伤患者进行随机双盲前瞻性对照研究。药物使用方法：16例GM1治疗组患者每天给予静脉滴注GMmg，疗程为18～32d。对照组在相同时间用安慰剂治疗。采用Frankel分级判断损伤平面以下运动感觉功能、采用美国脊髓损伤学会（ASIA）评分判断受累肌肉功能情况。临床随访1年结果表明GM1能明显改善Frankel分级和ASIA评分（治疗组36.9分，安慰剂组21.6分，p=0.）。临床研究证明，GM1具有促进脊髓伤后患者神经功能恢复和提高生活质量。但是，该组循证医学研究的病例数有限，仍有必要进行大样本GM1治疗急性脊髓损伤患者前瞻性临床循证医学研究，以得出更确切结论。 　　5.3GM1治疗缺血性脑卒中患者的疗效　　意大利Lenzi等［12］牵头的16个医学中心开展GM1治疗例急性缺血性脑卒中患者的随机双盲对照前瞻性临床循证医学研究,有效为例。GM1治疗组病人在发病后5h内给予静脉滴注GM1mg、12h后给予静脉滴注GMmg、第2-21天每天给予静脉滴注GMmg。对照组在相同时间用安慰剂治疗。采用加拿大神经功能评分(CanadianNeurologicalScale)判断神经功能。4个月随访结果发现两组患者生存率无差异，但脑卒中发作4h内使用GM1治疗的患者神经功能和生活质量明显优于对照组(p＝0.)。循证医学研究证明脑缺血发作早期使用GM1能显著改善缺血性脑卒中患者的预后。 　　5.4GM1治疗自发性蛛网膜下腔出血患者的疗效　　意大利Papo等［13］牵头的5个神经外科中心对例自发性蛛网膜下腔出血患者进行随机双盲对照前瞻性临床研究。60例为GM1治疗组、59例为安慰剂。GM1治疗组患者在发病后24h内静脉滴注GMmg、第2天静脉滴注GMmg、第3天静脉滴注GM1mg、第4-7天静脉滴注GM1mg。对照组在相同时间用安慰剂治疗。采用GCS判断患者意识状态，采用GOS评分法判断患者的预后。结果表明GM1治疗组患者GCS评分明显高于对照组(14d随访p＝0.04；21d随访ｐ=0.02)，死亡率两组差异无统计学意义（GM1组18.3%,对照组23.7%）。早期使用GM1能显著改善自发性蛛网膜下腔出血患者的意识状态。

GM1治疗脑脊髓损伤病人的专家共识

6.1适应证 　　GM1主要用于治疗急性脑、脊髓损伤，也用于其他原因导致的中枢神经系统损伤，包括：脑卒中、缺氧缺血性脑病、脑脊髓手术和脑脊髓放疗等导致的脑、脊髓神经损伤。6.2用法用量急性期为GMmg/d，静脉滴注（GMmg等渗盐水ml），2～3周后改为维持量20～40mg/d，维持6～10周。可以根据药典及药物说明书调整药物剂量及疗程。对于10周后脑、脊髓神经功能仍处于恢复过程的患者，可以适当延长使用时间。

说明

第一、《专家共识》方案属于神经外科专家推荐意见，供中国神经外科医生参考使用，不属于法律文件；第二、《专家共识》系经过2次（9年6月上海，9年9月重庆）专家会议讨论修订。专家会议鼓励就GM1临床应用开展前瞻性临床循证医学研究，并根据将来新的临床循证医学证据和临床长期疗效随访，对本专家共识加以修改完善。

市场部2.2.18

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